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CIP2A通过TopBP1和MYC驱动基底样乳腺癌

发布日期:2021-07-06

CIP2A通过TopBP1和MYC驱动基底样乳腺癌

CIP2A通过TopBP1和MYC驱动基底样乳腺癌

来源:本站原创 2021-07-06 15:40

基底细胞样乳腺癌(BLBC)以同源重组(HR)缺陷、有丝分裂检查点缺陷和高增殖活性为特征。在这里,作者发现CIP2A作为BLBC的候选驱动程序。CIP2A对于DNA损伤诱导的小鼠BLBC样乳腺肿瘤的启动和同源重组缺陷(HRD)BLBC细胞的存活是必不可少的。CIP2A对于正常的乳腺发育和不受干扰的有丝分裂是必不可少的,但对于dna损伤细胞的有丝分裂进程却是选择性的。该研究证实了CIP2A是基底细胞样乳腺癌的非遗传驱动因素和治疗靶点,它调节DNA损伤诱导的G2/M检查点和增殖信号

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34145035/

基底细胞样乳腺癌(Blbc)是最具侵袭性和临床挑战性的乳腺癌亚型之一。根据乳腺癌亚型的转录特征,BLBC的特征是高增殖活性、G2/M检查点失调、ATR/BRCA通路活性和高DNA复制。此外,BLBC的分子特征包括高度遗传不稳定性、BRCA突变、TP53失活和EGFR调节失调。约75%BLBC属于三阴性乳腺癌亚型(BL-TNBCs),缺乏ERPRHER2。除了它们经常具有侵袭性的临床表现外,这些靶向受体的缺乏使得BLBC在治疗上非常具有挑战性。尽管人们对乳腺癌的遗传知识已接近饱和,就像其他一些亚型一样,但目前还没有明确的致癌基因驱动因素被确定为BLBC

在乳腺癌亚型中,BLBC由于获得BRCA突变或同源重组(HR)途径中的其他缺陷而具有最高的突变负担。正常HR熟练细胞对双链DNA断裂(DSB)的反应是激活G2/M细胞周期检查点,导致有丝分裂停止。为了在DNA损伤条件下允许有丝分裂进程,转化的细胞已经发展出抑制G2/M检查点信号的策略。基于在BLBC中观察到的高突变负荷,可以推测潜在的BLBC驱动机制能够协同抑制DNA损伤诱导的G2/M检查点,并支持癌前乳腺上皮细胞的高增殖活性。参与G2/M检查点信号通路的一个DDR蛋白是DNA拓扑异构酶II结合蛋白1 (TopBP1),它是一个与检查点激酶ATR相互作用的支架蛋白。在DSB存在的情况下,TopBP1促进RAD51染色质负载,导致G2/M期阻滞。BLBCRAD51病灶的形成被认为是BRCA缺乏和心率受损的标志。这些特性使得TopBP1介导的RAD51调节成为BLBC的候选G2/M检查点机制。

最近,丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP2A作为一种可治疗的肿瘤抑制因子受到关注。与这项工作特别相关的是丝氨酸/苏氨酸磷酸酶在染色质DNA损伤反应中的作用,这可能将它们与具有同源重组缺陷和高突变负担的癌症类型联系在一起,如BLBC。在大多数癌症中,PP2A受到非遗传机制的抑制,包括CIP2APME-1SET等内源性抑制蛋白的高表达,或者催化域C末端尾部的羧甲基化改变。CIP2A在正常乳腺组织中低水平表达。然而,CIP2A转录是由TP53突变通过E2F1活性增加和EGFR途径激活而诱导的,这些特征与BLBC密切相关。然而,目前尚不清楚CIP2ABLBC的启动或进展中起什么作用。值得注意的是,由于CIP2A抑制的PP2A-B56异源三聚体的小分子激活剂的最新发展,对CIP2A相关的癌症启动机制的理解也具有治疗意义,这些小分子激活剂显示出强大的抗肿瘤活性。

CIP2A在协调BLBC分子标志中的作用示意图

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34145035/

在这项研究中,作者首次提供了CIP2A在肿瘤发生过程中起重要作用的证据。具体地说,作者通过使用化学和转基因肿瘤模型证明了CIP2A对于小鼠BLBC肿瘤的启动是必不可少的,但对于皮肤、卵巢、肺或胃肿瘤的启动不是必需的。此外,在转化的乳腺癌细胞类型中,CIP2A对于BRCA/TP53突变的BLBC细胞的存活是必不可少的。从机制上讲,CIP2ABLBC启动和进展中的作用可以通过其协调调节BLBC的关键标志,特别是G2/M检查点和细胞增殖的能力来解释。在分子水平上,作者发现了CIP2ATopBP1的直接相互作用,并为CIP2A介导的抑制TopBP1RAD51募集到染色质对癌前乳腺上皮细胞DNA损伤的作用提供了证据。CIP2A还促进BLBC细胞中促增殖的MYCE2F1活性。最后,作者发现先前显示的小分子可以激活PP2A,转录抑制CIP2A的表达,并作为CIP2A阳性BLBC的候选治疗药物。(生物谷 Bioon.com

参考文献

Anni Laine et al. CIP2A interacts with TopBP1 and drives basal-like breast cancer tumorigenesis. Cancer Res. 2021 Jun 18; canres.3651.2020.

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